Il DNA extracromosomico: una nuova frontiera nella ricerca oncologica

Il DNA extracromosomico (ecDNA) rappresenta una delle sfide emergenti più complesse nella biologia del cancro. Finora, tuttavia, le modalità con cui l’ecDNA si replica all’interno delle cellule erano poco conosciute. Un recente studio, pubblicato sulla rivista Nucleic Acids Research (Oxford University Press), ha permesso di osservare per la prima volta le dinamiche di replicazione di queste strutture, evidenziandone punti di debolezza finora ignoti.

Una collaborazione internazionale e una tecnologia innovativa

La ricerca è il frutto della collaborazione tra il Dr. Gianluca Petris, Principal Investigator dell’Unità di Ingegneria Genetica e Biotecnologie della Fondazione Italiana Fegato (FIF) e docente presso il Dipartimento di Medicina dell’Università degli Studi di Udine, e i ricercatori dell’University of Cambridge, del MRC Laboratory of Molecular Biology e del Wellcome Sanger Institute.
Al centro dello studio c’è lo sviluppo di una tecnologia innovativa denominata FINE (Fluorescence-activated cell sorting-based Isolation of Native ecDNA), basata su tecniche avanzate di citometria a flusso. Questa metodologia consente di isolare l’ecDNA in forma nativa, mantenendone intatta la struttura molecolare e cromatinica.

I risultati: una replicazione vulnerabile e asimmetrica

Applicando la tecnologia FINE a cellule tumorali umane, e integrandola con tecniche di analisi ad alta risoluzione (Repli-seq e DNAscent), i ricercatori hanno osservato che l’ecDNA:
si replica in modo asincrono rispetto al DNA cromosomico;
presenta origini di replicazione ridistribuite e forche replicative più lente, spesso soggette a stallo;
in condizioni di stress replicativo, come in presenza del farmaco antitumorale idrossiurea, va incontro a collasso replicativo e successiva deplezione selettiva.

Nuove prospettive per le terapie antitumorali

Questi risultati evidenziano una vulnerabilità finora inesplorata dell’ecDNA e aprono scenari innovativi per lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate contro tumori aggressivi che dipendono dall’amplificazione oncogenica mediata da ecDNA.

“È uno dei pochi studi al mondo che riesce a isolare e osservare direttamente la replicazione dell’ecDNA a livello di singola molecola”, spiega il Dr. Gianluca Petris. “I nostri risultati rivelano differenze fondamentali nella dinamica replicativa di queste strutture, offrendo nuove chiavi di lettura per colpire selettivamente una delle cause principali dell’evoluzione tumorale.”